非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發(fā)病率極高，是全球最常見的慢性肝病。我國(guó)普通人群中NAFLD的患病率為15%（6.3%～27.0%），約1.73億～3.38億患者^[1]。NAFLD 包括一系列漸進(jìn)的疾病過(guò)程：從非酒精性脂肪肝（NAFL，也稱為單純性脂肪肝，SFL），可逐漸發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化（HF）、肝硬化（LC）、甚至肝細(xì)胞癌（HCC）^[2]。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，相較于2010年，2019年由NASH導(dǎo)致的肝癌病例增加了39%，死亡比例增加了38%^[3]。因此，NASH已逐漸成為導(dǎo)致肝癌增長(zhǎng)最快的“元兇”。如何判斷NASH的疾病進(jìn)程，預(yù)警NASH所致的HCC發(fā)生至關(guān)重要。文獻(xiàn)調(diào)研表明，AKR1B10的表達(dá)水平與NAFLD疾病進(jìn)展密切相關(guān)，可示警NASH的嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)NASH相關(guān)HCC的發(fā)生。

血清AKR1B10表達(dá)水平與NAFLD疾病進(jìn)程呈正相關(guān)

該大型多中心研究采用SomaScan技術(shù)對(duì)305例NAFLD患者血清進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，血清AKR1B10濃度與疾病活動(dòng)性（脂肪變等級(jí)和SAF評(píng)分）及肝纖維化程度呈正相關(guān)（圖1）。 

▲ 圖1. 305例NAFLD患者中血清AKR1B10與疾病活動(dòng)性及肝纖維化程度正相關(guān)

該研究對(duì)30例NAFLD組織進(jìn)行免疫組化染色分析，發(fā)現(xiàn)：相較于NAFL（單純性脂肪肝），AKR1B10在晚期NASH（非酒精性脂肪性肝炎）中表達(dá)明顯升高（圖2）。

▲ 圖2. 不同階段NAFLD患者肝組織AKR1B10染色結(jié)果

該研究分析了28例NAFL患者、50例NASH患者以及24例健康對(duì)照的血漿樣本，發(fā)現(xiàn)NASH組的血清AKR1B10蛋白濃度顯著高于NAFL和健康對(duì)照組（表1）。

▲ 表1. 不同人群AKR1B10的血漿濃度

2.AKR1B10可提示NASH患者肝硬化與預(yù)警HCC

此研究共入組85名NASH患者，并分為Brunt 1-4 期，Brunt 4期為肝硬化期。結(jié)果顯示：Brunt 4患者血清AKR1B10水平明顯高于其他Brunt期患者（圖3）；與其他階段（Brunt 1-3期，n=57）NASH患者血清AKR1B10水平相比較，Brunt 4期（n=28）患者血清AKR1B10水平升高極為明顯（表2）。NASH患者血清AKR1B10與肝纖維化病情顯著正相關(guān)（圖3）。

▲ 表2. Brunt 1-3期和Brunt4期NASH患者的平均血清濃度

▲ 圖3. NASH患者在不同 Brunt 階段的血清AKR1B10水平

研究者進(jìn)一步根據(jù)血清AKR1B10 和WFA(+)-M2BP（肝纖維化潛在標(biāo)志物）的水平分析NASH患者的HCC發(fā)生率及預(yù)后情況：相較于血清AKR1B10 和WFA(+)-M2BP水平低組，血清水平高組的HCC發(fā)生率明顯增高、生存率顯著降低（圖4）。

▲ 圖4. 血清AKR1B10和WFA(+) - M2BP 預(yù)測(cè) NASH患者的HCC發(fā)病率和預(yù)后

[1] 南月敏,高沿航,王榮琦,等.原發(fā)性肝癌二級(jí)預(yù)防共識(shí)(2021年版)[J].實(shí)用肝臟病雜志,2021,24(02):305-318.

[2] Powell EE, Wong VW, Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet. 2021;397(10290):2212-2224. doi:10.1016/S0140-6736(20)32511-3

[3] Huang DQ, Singal AG, Kono Y, Tan DJH, El-Serag HB, Loomba R. Changing global epidemiology of liver cancer from 2010 to 2019: NASH is the fastest growing cause of liver cancer. Cell Metab. 2022;34(7):969-977.e2.

doi:10.1016/j.cmet.2022.05.003